Osmanlı döneminde, Kadı Burhanettin'in 1398 yılında Akkoyunlu Karayülük Osman bey tarafından öldürülmesinden sonra Yıldırım Beyazıt, Malatya ve Elbistan'ı ele geçirmeyi planlamıştı. Memlük sultanı Berkuk'un ölümü ile yerine geçen Ferec'in küçük yaşta olması ve devlet adamları arasında çıkan anlaşmazlıklar Yıldırım Beyazıt'a aradığı fırsatı vermişti. Memlüklüler'den, Malatya'nın kendisine verilmesini isteyen Beyazıt, isteği reddedilince 1399 yılında şehri kuşatarak Malatya’yı ele geçirmiştir. Darende de bu tarihte Osmanlılar tarafından alınarak, Beyliğin başına Nasriddin Mehmet bey getirilmişti. Bu sıralarda, Anadolu'da Timur istilası başlamıştı. Timur'a karşı bazı düşmanca davranışlarda bulunan Nasriddin Mehmet, Memlüklüler'e bağlılığını göstermiş. Ancak, 1401 yılında Timur'un eski Malatya'yı yakıp yıkması üzerine Timur'un egemenliğini kabul etmek zorunda kalmıştır. Memlüklüler'le anlaşarak, Timur'a karşı birlikte hareket etmek istediyse de, Malatya'yı ele geçiren Osmanlılara kızgın olan Memluklular teklifi kabul etmemişlerdi. 1402 Ankara savaşında Osmanlıların yenilmesi üzerine, Anadolu'da beylikler yeniden canlanmaya başlar. Daha sonra Dulkadiroğulları beyliği yüzünden Memlüklülerle Osmanlılar arasında sürekli çatışmalar olmuştur. Şahsuvar bey'in oğlu Ali bey, Osmanlı Hükümdarı adına hutbe okutmak ve para bastırmak şartıyla başa geçirilmiş, 1516 yılından itibaren de Malatya, Osmanlı hâkimiyetine geçmiş oldu. Malatya, bu tarihten itibaren Merkezi Maraşta olan Dulkadir Beylerbeyliğinin beş sancağından biri olarak Osmanlı yönetimi altında uzun süre huzur içerisinde yaşamaya başlamıştır artık.
Malatya’da 1518–1530–1560 yıllarında üç defa sayım yapılmıştır. 1530 yılında kent nüfusu 7300 kadardı. 1560 yılında ise 8700' ü bulmuştur. 16. yüzyıl ortalarında Malatya'da 32 mahalle bulunmaktaydı. Ayn-ı Ali efendinin Kavanın-i al-i Osman risalesine göre, 1609 yılında Maraş Dulkadiriye eyaleti sancakları arasında Malatya da bulunmakta idi. Bu durum uzun süre değişmemiştir. Başbakanlık arşivi, maliyeden müdevver 9.590 no’lu deftere göre, 1777-1787 yıllarında Malatya, Suriye şehri eyaletine bağlanmış ve bu tarihlerde Malatya Sancağının kazaları şunlardı: Kâhta, Taşabad, Şuuremaa, Bucak, Gerger, Besni, Maşra, Hısınmansur, Samsat, Dostebirke. Bu dönemde Arapgir, Sivas eyaletine bağlı bir sancaktı. Darende ise Sivas eyaletine bağlı olan Divriği sancağının kazası durumundaydı. 1831 yılındaki idari değişiklikle, Malatya Livası, Maraş Merkez Liva, Samsat ve Gerger Livalarıyla birlikte Maraş eyaleti sınırları içinde yer almakta idi.
