Yazıhan ilçesinin tarihi tam olarak incelenememiştir. M.Ö. 111. ve M.S. 11. yüzyılda Çin'in başkenti Pekin’den başlayıp M.S. 14. yüzyıla kadar uzanan İpek Yolu - Bakır Yolu kervanlarının konakladığı Suriye-Malatya, Gürün-Kayseri, Hekimhan-Sivas, tali yolu üzerinde yer almıştır. Yerleşim yeri olarak 16. Yüzyıla dayanan fakat Buzluk köyündeki yapay mağaralardan anlaşıldığına göre, ilk yerleşmenin Paleolitik döneme kadar uzandığı bilinmektedir. Günümüze kadar çeşitli toplulukların yönetiminde kalan ilçe toprakları Osmanlı Devleti’nin eline geçtikten sonra imar görmeye başlamıştır.
Yazıhan’da yerleşim, mezra olarak başlamış 1936 yılında demiryolunun, 1937 yılında karayolunun gelmesiyle önce köy daha sonra 1947 yılında nahiye statüsünü kazanmıştır. 9 Mayıs 1990 tarih ve 3644 sayılı kanunla İlçe haline getirilen Yazıhan’da belediye teşkilatı 20 Ağustos 1990 tarihinde kurulmuştur. Yazıhan Malatya’ya 40 km. uzaklıkta, 900 rakımındadır. İlçenin % 50'si yarı sulu düz arazi olmakla beraber tarıma ve yerleşime müsaittir. İlçe arazisinin % 6O'ı dağlık, % 40'ı ise tarıma elverişlidir. Yörenin geçim kaynağı tarım ve hayvancılıktır. Tarımda makineleşme, gübreleme ve ilaçlama gelişmiş, halk boş zamanlarda genellikle halıcılıkla uğraşmaktadır. 2000 Genel nüfus sayımına göre ilçe köyleriyle birlikte toplam nüfusu 19.295 olup, merkez ilçe nüfusu 4.285, köy ve bucak nüfusu 15.010'dur. İlçenin bucağı olmayıp Merkez olmak üzere bir belediyesi, 27 köyü ve 64 mezrası bulunmaktadır.
İlçede tarihi eser olarak Fethiye köyü Hasan Patrik Camii, 1556 yılında Beylerbeyi Abdusselamoğlu Mustafa Paşa tarafından yaptırılmıştır. Tek Kubbeli ve tek minareli olan camii tamamen muntazam tek sıralı taştan Mimar Sinan tarafından yapılmış olduğu tahmin edilmektedir. İlçeye isim olan han da, bu dönem den kalan en önemli tarihi yapılardan biri sayılır. M.Ö’ sine ait olduğu kabul edilen İri ağaç köyü Ünür mezrasında bulunan tarihi yıkılmış olan kalesini de sayabiliriz.