Malatya, Bizans hâkimiyetindeyken şehir Araplardan sonra Türk akınlarına maruz kalmaya başlar. Türkler ilk defa 1058’de şehir civarında görünmeye başlamışlardır. Halk bunlardan kaçarak, yakındaki dağlara sığınır. 3.000 kişiden kurulu Türk kuvvetleri, emir Ebu Dinar kumandasında 10 gün süreyle şehir ve civarını yağmaladıysalar da dönüşte, Sasun bölgesinin halkının pususuna düşerek yok olurlar.
Malazgirt zaferinden önce Malatya 1057 yılında Türklerin eline geçti ise de Bizanslılar kenti geri alırlar. I. İsaakios Comnenos (1057–1059) döneminde Türkler Malatya'yı ele geçirip halkını tutsak ettiler. Kenti tekrar ele geçiren Konstantinos Ducas 1059–1064 yıllarında Malatya'nın sur ve hendeklerini yeniden yaptırmaya başlar. Ne var ki kentin 1064 ve 1066'da kısa süreli de olsa Türklerin eline geçmesine engel olamamıştır. Ancak kuşatma için gerekli silahları olmayan Türkler, düzenli Bizans ordularıyla başa çıkamayarak almış oldukları toprakları bırakıp, geriye çekilmek zorunda kalırlar.
Bu sırada Ortodoks Bizanslılarla Gragoryen Ermenileri arasındaki anlaşmazlık devam etmektedir. Bizanslılar, buradaki Ermenileri Fırat yöresine sürerler. Aynı yüzyılda başlayan Türk akınları yüzünden Ermeniler, Malatya, Maraş ve Urfa bölgesinde toplanırlar.1071 yılında Bizans İmparatoru 4.Romanos Diogenes (1068-1071), Türkleri Anadolu'dan atmak için büyük bir sefer düzenlemişti. O sırada Ermeniler, kendilerine zorla Ortodoksluğu kabul ettirmeye çalışan Bizanslılara düşmandılar. Bu yüzden Anadolu'nun Türklere karşı savunulmasında Bizanslılara yardımcı olmayan Ermeniler Malazgirt'te savaş alanını topluca terk etmişlerdir. Balkanlarda Bizans Ordusuna dâhil edilmiş olan Uz ve Peçenek Türklerinin Alparslan safına geçmesiyle Bizanslıların büyük bir bozguna uğramalarına sebep olmuşlardır. Bu zaferle Bizanslıların son direnme güçlerini kıran Türkler, hızla Anadolu içlerine akmaya başlamışlardı. 1085 yılında Selçuklular, Malatya’yı fethedince, kent Danişmendoğullarına 1135–1175 yılları arasında 40 sene başkentlik yapar.
Anadolu’da Selçuklu dönemi başlamıştı artık. Malatya da, bu dönemle birlikte sanayi ve ticarette ileri, zengin bir şehir olmuştu. Bazı kayıtlarda, kumaş dokuyan tezgâh sayısının 12.000 ile 19.000 arasında olduğu sanılmaktadır. Daha sonra Memluk askerleri bu zengin şehri yağmalamaya başlayarak, Müslüman ve Hıristiyan farkı gözetmeksizin kıymetli eşyalarını alarak şehir halkını esir etmişlerdir. İlhanlı Hükümdarı Ebu Said Bahadır döneminde, Emir Çoban büyük güç kazanıp, Malatya üzerine gelmesi ile Müslüman ve Hıristiyan esirleri serbest bırakarak kentten ayrılmış daha sonra Emir Çoban, Malatya'ya yerleşerek, yakılıp yıkılan yapıların onarılmasını emretmiş ve düzenin sağlanmasını sağlamıştır. Malatya'nın müdafaası için de 2000 süvari bıraktıktan sonra, 1315'te Tebriz'e dönmüştür.